前列地尔乙型肝炎肝硬化并发肾损伤疗效观察
阎双缓，张红霞，何立芳，陈永良，王建彬，王素平，耿建章，唐亚芳，王晓静，李秋雨
治肝硬化的美食食谱
（河北省石家庄市第五医院，河北石家庄050021
）
［摘要］目的观察前列地尔乙型肝炎肝硬化并发肾损伤的临床
疗效。方法
将110例乙型肝炎肝硬化患者随机分为观察组和对照组，对照
组给予传统综合，
包括一般、支持及护肝，观察组在此基础上给予前列地尔注射液10μg 静滴，
1次/d ，疗程均为21d 。观察2组前后肝功能指标［
丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、总胆红素（TBil ）、白蛋白（ALB ）、凝血酶原活动度（PTA ）］及肾功能指标［血肌酐（SCr ）、尿素氮（BUN ）、胱抑素C （CysC ）］水平。结果
后2组患者ALT 、
TBil 水平均较前明显降低（P 均＜0．05），ALB 、PTA 水平均较前明显升高（P 均＜0．05），且后观察组ALT 、TBil 水平均明显低于对照组（P ＜0．05），
而2组间ALB 、PTA 比较差异均无统计学意义（P 均＞0．05）。后2组患者SCr 、
BUN 、CysC 水平均较前明显降低（P 均＜0．05），且观察组改善程度明显优于对照组（P ＜0．05）。过程中，观察组仅10例出现轻微不良反应，均经减慢滴速后症状自行消失或减轻，
未影响疗程。结论前列地尔是一种具有肝肾同治效果的药物，在乙型肝炎肝硬化并发
肾损伤的中能明显改善肝肾功能，
效果显著。［关键词］前列地尔；乙型肝炎肝硬化；肾损伤；不良反应doi ：10．3969/j．issn．1008－8849．2019．09．006
［中图分类号］Ｒ657．31［文献标识码］A ［文章编号］1008－8849（2019）09－0932－04
［作者简介］阎双缓，女，研究方向为病毒性肝炎的诊治。
［基金项目］2018年度河北省医学科学研究重点课题计划（20181077）
Therapeutic effect of alprostadil on hepatitis B cirrhosis complicated with renal injury YAN Shuanghuan ，ZHANG Hongxia ，HE Lifang ，CHEN Yongliang ，WANG Jianbin ，WANG Suping ，
GENG Jianzhang ，TANG Yafang ，WANG Xiaojing ，LI Qiuyu （The Fifth Hospital of Shijiazhuang ，Shijiazhuang 050021，Hebei ，China ）
Abstract ：Objective It is to observe the clinical efficacy of alprostadil in the treatment of hepatitis B cirrhosis compli-cated with renal injury．Methods 110patients with hepatitis B cirrhosis were randomly divided into observation group and control group．The control group received traditional comprehensive treatment including general treatment ，supportive treat-ment and liver protection treatment．The observation group was given 10μg of alprostadil injection by intravenous drip ，1time /d．Both groups were treated for 21days．The levels of liver function indexes ［
alanine aminotransferase （ALT ），total bilirubin （TBil ），albumin （ALB ），prothrombin activity
（PTA ）］and renal function indicators ［serum creatinine （SCr ），urea nitrogen （BUN ），and cystatin C （CysC ）］were detected before and after treatment in the two groups．Ｒesults After treatment ，the levels of ALT and TBil in the two groups were significantly lower while that of ALB and PTA were significant-ly higher than those before treatment （P ＜0．05），and the levels of ALT and TBil in the observation group were significant-ly lower than those in the control group （P ＜0．05），there was no significant difference in ALB and PTA between the two groups （P ＞0．05）．The levels of SCr ，BUN and CysC in the two groups were significantly lower than those before treat-ment in the two groups （P ＜0．05），and the improvements in the observation group were significantly better than that in the control group （P ＜0．05）．During the treatment ，only 10cases of mild adverse reactions occurred in the observation group ，and the symptoms disappeared or decreased spontaneously after slowing down the drip rate ，which did not affect the course of treatment．Conclusion Alprostadil is a drug which could treat for both liver and kidney．It can significantly improve liver and kidney function in the treatment of hepatitis B cirrhosis complicated with renal injury．
Key words：alprostadil；hepatitis B cirrhosis；kidney injury；adverse reaction
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是危害人类健康的重要疾病，随着病情进展，可由慢性携带状态演变为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌，除了这些肝脏本身的病变，还可以通过免疫介导机制导致肾损伤，进而
影响肾功能，甚至进展为肾衰竭［1］。肾衰竭的发病机制至今争论不休，多数研究认为是各种疾病导致肾小球的血流动力学发生改变，使肾小球基底膜暴露，从而引起肾小管内损伤位置的血小板聚集现象发生，形成微小的血栓。另外，患者往往出现蛋白尿、高血糖、高血压、脂代谢异常、钙磷代谢异常以及肾小管间质变性等也会对肾脏造成一定的伤害，在多种因素共同作用下，逐渐导致肾小球硬化，基本肾功能逐渐丧失，最终导致肾衰竭［2］。已有多项研究表明HBV相关肝病患者发生肾损伤的风险明显高于普通患者［3］，Cai等［4］的一项纳入6854例中国成年人研究结果显示，伴有ALT升高的HBV感染者eGFＲ下降［eGFＲ＜60mL/（min·1．73m2）］约为无HBV感染患者的4．07倍。Chen［5］研究也提示HBV 感染者发生慢性肾脏病几率显著高于未感染HBV 者。此类患者若不能及早发现并及时进行有效，部分患者最终可发展为终末期肾病。尤其是乙型肝炎肝硬化患者一旦出现肾损伤会经常影响临床诊疗，如造影剂使用、某些药物应用、介入等，并且容易进展至肾衰竭，预后较差。因此在功能性肾损害阶段给予及时干预，是预防肝肾综合征等终末期肾病发生的关键，对疾病的预后及转归意义重大。前列地尔具有明显增加肝脏血流、免疫调节、减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生的作用［6］，同时其具有扩张肾脏血管、调节肾脏血流等作用，常用于肾脏疾病［7］。已有一些学者开始关注前列地尔在肝肾疾病方面的作用［8－10］。笔者观察了在常规综合的基础上加用前列地尔注射液乙型肝炎肝硬化并发肾损伤患者的效果，以期为其临床应用提供更多依据，现报道如下。
1临床资料
1.1一般资料选择2016年1月—2017年12月在石家庄市第五医院住院的乙型肝炎肝硬化患者110例，诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［11］，患者均有明确的乙型肝炎病史，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）升高，腹部彩超或肝胆脾CT明确显示为肝硬化；部分患者肝穿刺活检发现假小叶形成，病理确诊为肝硬化；存在不同程度的肾功能损害，肌酐清除率≤90mL/min。排除合并其他肝脏疾病者，如药物性肝损害、酒精性肝炎、自身免疫性肝病、Wilson’s 病、肝吸虫病或合并其他类型病毒性肝炎；既往曾行抗HBV者；合并其他明确的肾脏疾病或泌尿系统疾病者；明显嗜酒或戒酒未超过3年者；各种原因导致的慢性肾衰竭及心肺肝等重要脏器严重功能障碍者。患者均同意参加本研究并签署书面知情同意书。按照随机数字表法将入选患者分为2组：观察组59例，男28例，女21例；年龄60 85（71．2ʃ5.8）岁；病程0．5 18（8．1ʃ1．3）d。对照组51例，男29例，女20例；年龄61 87（71．8ʃ6．7）岁；病程0．5 17（8．3ʃ1．6）d。2组患者性别、年龄、病程、病情等比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。
1.2方法对照组给予传统综合，包括一般（休息、清淡饮食、控制水钠摄入量、纠正电解质紊乱等）、支持（补充血浆或白蛋白、维生素等）、护肝（复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽等）。观察组在对照组基础上给予前列地尔注射液（商品名：凯时，北京泰德制药股份有限公司，国药准字H190280032，规格：2mL/10μg）10μg加入0．9%氯化钠注射液100mL中静脉滴注，1次/d。2组疗程均为21d。
1.3观察指标①前和后抽取2组患者清晨空腹静脉血，检测肝功能指标［ALT、TBil、ALB、凝血酶原活动度（PTA）］和肾功能指标［血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）］，由我院检验科严格按照步骤操作。其中CysC采用透视免疫比浊法检测，试剂盒由北京利德曼公司提供。②在过程中观察并详细记录患者出现的任何不良反应，并给予相应的对症处理。
1.4统计学方法采用SPSS17．0软件进行统计结果分析，计量资料以均数ʃ标准差（珋xʃs）表示，组间比较采用t检验。计数资料比较采用卡方检验。P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果
2.12组患者前后肝功能比较前2组患者肝功能各项指标比较差异均无统计学意义（P 均＞0．05）。后2组ALT、TBil水平均较前
明显下降（P均＜0．05），ALB、PTA水平均较前明显升高（P均＜0．05）。与对照组相比，观察组ALT、TBil水平下降更明显（P均＜0．05），而ALB、PTA水平升高程度2组间比较差异无统计学意义（P均＞0．05）。见表1。
2.22组患者前后肾功能比较前2组
表12组患者前后肝功能指标比较（珋xʃs）
组别n时间ALT/（IU/L）TBil/（μmol/L）PTA/%ALB/（g/L）
观察组59前
后
218．3ʃ150．5
71．5ʃ23．6①
283．6ʃ156．9
119．7ʃ62．8①
34．5ʃ8．9
49．5ʃ14．1①
28．5ʃ4．5
34．6ʃ4．8①
对照组51前
后
211．5ʃ188．4
160．4ʃ51．6①②
234．8ʃ204．5
175．3ʃ93．9①②
31．6ʃ7．3
33．0ʃ14．2①
27．6ʃ4．3
30．6ʃ3．5①
注：①与前比较，P＜0．05；②与观察组比较，P＜0．05。
患者SCr、BUN、CysC比较差异均无统计学意义（P 均＞0．05）。后2组患者SCr、BUN、CysC水平均较前明显降低（P均＜0．05），且观察组均明显低于对照组（P＜0．05）。见表2。
表22组患者前后肾功能比较（珋xʃs）组别n时间SCr/（μmol/L）BUN/（mmol/L）CysC/（mg/L）
观察组59前
后
418．3ʃ90．5
110．1ʃ52．9①
33．6ʃ4．1
8．2ʃ1．3①
3．7ʃ1．2
1．1ʃ0．5①
对照组51前
后
411．5ʃ88．4
141．6ʃ48．4①②
34．8ʃ4．5
16．1ʃ2．8①②
3．6ʃ1．3
1．8ʃ1．1①②
注：①与前比较，P＜0．05；②与观察组比较，P＜0．05。2.32组不良反应发生情况观察组在前列地尔过程中2例出现轻度头痛，2例腹痛，4例出现静脉穿刺部位血管疼痛、发红，以上患者均经减慢滴速后症状自行消失或减轻，未停药，未影响疗程。2组均未见其他不良反应。
3讨论
肝脏和肾脏不仅是人体非常重要的两大代谢器官，肝硬化时可继发多种肾脏损害，包括肾脏肾血流量降
低、水钠潴留及低钠血症、低钾性肾病、尿酸化功能障碍等［1］，临床上可表现为肝源性肾小管酸中毒、以IgA肾病为主的肝硬化性肾小球损伤、肝肾综合征乃至急性肾衰竭。肝病累及肾脏的损害是一个渐进的过程，若不加以干预，肾脏损伤往往会由功能性损害进展至肝肾综合征。有报道显示，进展到氮质血症期，即使在此时再应用特利加压素和白蛋白其病死率仍会高达60%［12－13］。因此，如何延缓、阻断肾功能损伤进展，避免终末期肾病的发生具有重要意义。
前列地尔主要成分是前列腺素E1，是一种天然的内源性血管舒张药，同时在调节细胞功能上具有重要作用，临床上常应用于多个系统疾病，如心脑血管疾病、肝肾综合征、肾病、呼吸系统疾病、肺动脉高压、糖尿病并发症以及男性不育等［14－15］。前列地尔具有扩张血管及收缩胃肠道平滑肌的作用，其半衰期较短，90%以上的有效成分经肺时被灭活，而前列地尔脂微球注射液利用脂微球作为载体，减少了其在肺内的灭活，靶向聚集于病变部位，作用于肝脏、肾脏病变血管，同时减少对其他血管的作用，减轻全身血管反应［16］。既往研究表明，前列地尔可以通过以下几种机制同时对肝脏产生保护作用：①改善肝脏微循环，扩张肝脏血管，增加肝血窦流量，减少血小板聚集和血小板释放，防止血管内凝血，调节肝脏星状细胞收缩，调节前列环素与血栓素平衡，降低门静脉压力；②前列地尔与肝细胞膜上受体结合，激活腺苷酸环化酶，从而升高肝细胞内的环磷酸腺苷，抑制磷酸酯酶活性，保护肝细胞膜和溶酶体膜，同时促进肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生［17－18］；
③对T细胞介导的细胞毒性作用具有抑制效应，并可抑制TNF释放，从而减少自由基及炎症因子产生，
防止肝细胞凋亡［19］；④疏通淤胆，促进胆汁排泄，退黄保肝。
前列地尔对肾脏的保护作用体现在：①前列地尔作用于肾脏血管平滑肌，激活腺苷酸化酶，促使细胞内环磷酸腺苷生成及分泌，并抑制血栓素A2生成及钙离子内流，从而扩张患者肾脏动脉，使其内径增大，肾脏叶间动脉的阻力减小，增加肾脏血液供应，从而起到改善肾功能的作用；同时还可以显著提高患者尿钠排泄的分数，并且对肾脏的形态学结构有一定的保护作用。②前列地尔是目前发现最强的内源性血小板抑制剂，可与血小板前列腺素受体结合，改善患者的血液流变学指标［20］。由于患者肾脏血流动力学得到改善，肾小球内的微循环也得到相应改善，血液黏度和红细胞聚集性降低，从而减轻肾小球内的高凝状态。另外，前列地尔还可起到抑制血栓素合成、降低血小板活性、抑制血小板聚集等多
方面作用，进而防止肾小球内的微血栓形成，从而起到增加肾脏血流，保护肾功能的作用。③前列地尔通过抑制患者的炎症反应，尤其是单核巨噬细胞、炎性细胞浸润及免疫复合物抗体的形成，稳定溶酶体结构，抑制抗体产生及抗氧化保护血管内皮细胞，从而有效抑制细胞因子的活性和生成，极大减轻肾脏炎症反应，降低透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白等指标，具有显著的抗纤维化等作用，从而减轻肾脏的炎症反应，在一定程度上延缓肾小球纤维化及肾小球硬化的进展，起到保护肾实质的作用［21］。
本研究结果表明，观察组使用前列地尔后ALT、TBil、SCr、BUN、CysC水平明显降低，ALB和PT
A水平明显升高。提示前列地尔对肝细胞有保护作用，也可作用于肾脏血管，有利于肝、肾功能的恢复，且安全性较好，是一种不可多得的具有肝肾同治效果的药物。对于乙型肝炎肝硬化并发肾损伤的患者，在综合基础上尽早使用前列地尔，对改善患者的预后具有非常重要的临床意义。
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［收稿日期］2018－03－25